网络赌博信誉平台投注同时也是受阿尔兹海默症影响最严重的脑区域之一,而在阿尔茨海默症患者海马体中新的神经元发生数量急剧下降

澳门十大正规平台,近日,西班牙马德里自治大学等科研人员在Nature Medicine上发表了题为“Adult
hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects
and drops sharply in patients with Alzheimer’s
disease”的文章,发现在神经健康成人海马体中,新的神经元发生丰富,而在阿尔茨海默症患者海马体中新的神经元发生数量急剧下降,这一发现可能为阿尔茨海默症的治疗提供新途径。

《都挺好》是最近一部热播的电视剧,讲述的是原生家庭背景下两代人之间的和解故事。最后的结局是,让人“又爱又恨”的剧中角色苏大强最终患上了阿尔兹海默症,一种让中老年人丢失记忆、发呆、迷路、失去语言能力的神经衰退性疾病。

出品:科普中国

海马体位于大脑丘脑和内侧颞叶之间,有记忆存储、空间定位以及情绪调节的作用,也是受阿尔茨海默症影响最大的大脑区域之一。有研究表明,成人海马体在整个生命过程中可以产生新的神经元,这一过程被称为成人海马神经发生(adult
hippocampal neurogenesis,
AHN)。在本研究中,科研人员对43-87岁健康成年人的死后脑组织进行了研究,发现了新生神经元以及随着年龄的增长,AHN略有下降。相比之下,在52-97岁阿尔茨海默症患者的脑组织中,神经发生率和成熟度则呈现更为明显的下降趋势。在此基础上,科研人员提出可能通过停止或逆转这种下降来减缓阿尔茨海默症的进展。最新研究发现,通过运动和某些药物等方法可以促进啮齿类动物海马神经元生成,并表明部分方法可以减轻阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的认知缺陷。这一发现可能为阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的治疗提供新途径。(摘译自Nature
Medicine, Published: 25 March 2019)

在医学上,关联这一疾病的有一个重要的大脑区域,即海马体(hippocampus),负责存储、检索记忆,同时也是受阿尔兹海默症影响最严重的脑区域之一。

网赌登录网址,澳门10大正规赌场,制作:蒋梦萍(中国科学院神经科学研究所)

早前,曾有研究认为,海马体会一直产生新的神经细胞,这一过程被称为“神经发生”(neurogenesis)。虽然随着年龄增长,新生细胞的数量会有所减少,但是这一能力并不会丢失。然而,这一理念一直备受争议。

正规赌博十大app排名,监制:中国科学院计算机网络信息中心

2018 Nature:成年后神经元“停产”

本月26号,来自西班牙的研究团队在成年人的大脑中发现了大量的新生神经元,其中年龄最大的个体年龄甚至接近90岁,而在阿尔兹海默症患者的脑内,新神经元的形成明显减少,该研究可能为攻克阿尔兹海默症带来新的曙光,相关论文发表在《自然-医学》杂志上。

2018年3月,《Nature》上一篇题为“Human hippocampal neurogenesis drops
sharply in children to undetectable levels in
adults”的文章颠覆了过去的理论,来自加州大学旧金山分校的神经学家发现:一旦成年,大脑海马体区域的神经元似乎就停止再生了。

人类记忆杀手:阿尔兹海默症

这项研究无疑给阿尔兹海默症带来了“打击”,因为科学家们曾寄希望,利用大脑产生新神经元的能力,来治疗阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病。”(详细阅读:

阿尔兹海默症即Alzheimer’s disease
,简称AD。近年来,患病的年迈老人因为记不得回家的路而找民警帮忙的报道层出不穷。这种记忆力障碍就是AD患者最典型的一种症状。除此之外,AD患者也表现出认知功能障碍等神经精神症状,一旦起病,不可逆转。

颠覆认知!Nature:成年后,大脑海马体新神经元就“停产了”!

图1
AD前期症状主要包括短期记忆退化、理解表达能力下降、认知障碍、性格改变和日常行为困难等。(图片来源:《健康天天帮》节目组)

世界卫生组织资料显示,全球约有4750万人患有阿尔茨海默症,网络赌博信誉平台投注,中国有近1000万确诊患者,占全球四分之一。随着老龄化程度的增加,预计到2050年,我国的老年人口大约会增长到4亿,AD症患者将达到2000万人。

2019 Nature Medicine:故事“反转”

澳门各大赌场网址大全,需要注意的是,由于AD患者主要为老年人,且随着年龄增长,病情逐渐加重,导致很多人认为这是一种衰老症状,而没有引起足够的重视。而事实上AD是一种疾病,如果没有有效的预防和治疗方法,家庭和社会都将会面临沉重的负担。

现在,又一篇新研究让故事出现了“反转”。科学家们在老年人的脑组织中发现了新生的神经元。

网络赌博十大平台,药物研发之路漫漫

网赌网址,来自马德里Severo Ochoa分子生物学中心的神经学家María
Llorens-Martín和团队在《Nature
Medicine》期刊上发表文章提供了明确的证据:即便早已过了中年,大脑依然有能力生产出新的神经细胞。

AD作为一种起病隐匿的复杂异质性疾病,其特征性的改变主要为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和神经细胞内神经原纤维缠结。除此之外,还有皮质弥漫性萎缩、脑沟回增宽、脑室扩大、神经元大量减少等病变。

他们推测,过去之所以未发现这些新细胞,可能与研究方法局限有关。例如,《Nature》上的那篇“神经元成年停产”的文章,研究人员分析了50份人类大脑组织样本,这些样本多已在固定多聚甲醛(fixative
paraformaldehyde)中浸泡数月甚至数。María
Llorens-Martín认为,多聚甲醛会让神经细胞变成凝胶,这使得荧光抗体很难与双皮质素(doublecortin,DCX,被认为是未成熟神经元的经典标志物)蛋白结合。

尽管AD发病原因和机制目前还没有定论,科研人员和制药企业仍一直在努力研发可以缓解和治疗AD的药物,但是收效甚微。

María
Llorens-Martín团队最新发现,脑组织中的DCX蛋白会在多聚甲醛浸泡48小时后急剧下降。“6个月后,想在固定样本中发现新生的神经元细胞,几乎是不可能的。”她解释道。

本月21号,美国生物技术公司百健和日本着名药企卫材宣布,终止一种名为aducanumab的阿尔兹海默症药物的两项全球三期研究。aducanumab主要是针对β淀粉样蛋白沉积这种病理特征而开发的,独立的数据监测机构在对两项研究的数据进行分析后认为,该药物对AD患者的认知功能损伤没有改善作用。除此之外,着名药企罗氏也在不久前宣布终止了几项关于AD药物的临床研究,AD新药研发之路举步维艰。

所以,他们缩短了固定的时间——24小时。通过分析13份成年人捐赠的脑组织(年龄范围在43-87岁),他们在齿状回中发现了数万个表达有DCX的神经细胞。

另辟蹊径:寻找新生神经元

在显微镜下,这些神经元表现出“年轻的特质”:光滑、丰满,有着简单而未发育的分支。

图2 健康脑的神经元和患病脑的神经元(图片来源:veer图库)。

在最年轻的捐赠脑样本中,研究团队发现,每平方毫米的脑组织中约有4.2万个未成熟神经元。从43岁到87岁,新生神经元数量明显减少了30%。这意味着,成年后,神经元的新生数量会随着年龄的增长而下降。

AD患者大脑的一个重要特征是神经元大量减少。基于此特征,也有科研人员致力于通过训练或者药物刺激神经元新生来预防和治疗AD。我们都知道,人体的大部分器官都会有细胞的衰亡,也不断有新细胞的产生,比如肝脏的细胞再生能力就很强。然而关于成人大脑中是否存在新生神经元则一直存在争议。

同时,研究团队还分析了45名阿尔茨海默病患者去世后的脑组织(年龄范围在52-97岁)。结果显示,阿尔兹海默症患者的未成熟神经元数量比同龄健康捐赠者得少30%。而且,痴呆症状越严重,未成熟神经元数量就越少。

在早期的大脑研究中,在显微镜下,成年人的大脑中观察不到存在正在分裂的神经元。因此很长一段时间,大家认为神经元不会再生。最近二三十年随着新的实验技术的发展,比如利用新的放射性元素标记和核苷酸类似物标记技术,不同国家的科学家陆续报道,在成人的大脑中发现了新生神经元。然而,真正在成年个体大脑中观察到新生神经元的研究主要来自于啮齿类动物,来源于成人大脑的直接证据几乎没有,因此还不足以下定论。

争议还在继续

成年人大脑中的新生神经元之谜

一些科学家仍然对此持质疑态度,包括去年《Nature》上那篇文章的作者、宾夕法尼亚匹兹堡大学的神经学家Shawn
Sorrells。他认为,DCX染色并不能充分测量年轻的神经元,因为DCX蛋白也在成熟脑细胞中表达。而且,新研究并没有发现提供新生神经元的干细胞库。

就在科研人员迫切地想要在成年人的大脑中找到新生神经元存在的证据时,2018年两篇关于新生神经元的研究让这个问题更加迷雾重重。来自美国的两个研究团队采用类似的方法,却得到相反的结果。其中一项研究发表在《自然》杂志,它来自美国加州大学旧金山分校的索雷尔斯(S.
F.
Sorrells)团队1,另一项发表在《细胞-干细胞》杂志的研究则来自美国哥伦比亚大学的博尔德里尼(M.
Boldrini)团队2。

更重要的是,Shawn
Sorrells表示,即便在只固定了5小时的大脑样本中,他们也未曾在海马体找到年轻神经元的证据。

两项研究都采用人的尸体大脑为研究对象,采用免疫荧光染色来标记一种双皮质素(doublecortin,DCX)的蛋白,这种蛋白主要在分裂中的神经元和早期分裂后的子代神经中表达。

但是,María
Llorens-Martín解释说,他们使用了与神经元发育相关的国中其他蛋白,以确认DCX阳性细胞是新生细胞。

索雷尔斯团队研究了59个年龄跨度从孕期14周的胎儿到
77岁生前健康的老年人的尸体大脑标本,而博尔德里尼团队的研究样本是28个生前健康个体的尸体大脑标本,年龄在14岁到79岁之间。前者在胎儿和婴儿的大脑中发现了大量的神经元母细胞和新生的神经元,但在所有成年个体的脑标本中没有一例观察到新生的神经元。而后者则发现,即使是老年人,死亡时海马仍然有数以千计的新生神经元。

María
Llorens-Martín指出,这些新生神经细胞的减少出现在阿尔兹海默症的早期,比淀粉样斑块、神经纤维缠结的出现还早。她认为,如果可以刺激患者大脑中这类神经元的再生,或许有望治疗这一疾病。

成年人的大脑中究竟有没有新生神经元呢?答案似乎更加扑朔迷离。

End

尘埃落定?最新研究揭开新生神经元神秘面纱

参考资料:

令人振奋的是,距离前两篇报道过去才一年,今天发表在《自然-医学》杂志的一项研究给大家打了一剂强心针。来自西班牙的伦斯马丁(M.L.
Martin)团队在生前健康的成年人尸体大脑以及AD患者大脑中均发现了大量的新生神经元,其中年龄最大的个体年龄甚至接近90岁。那么伦斯马丁的研究是否更加可信呢?

1)Debate about birth of new neurons in adult brains extends to
Alzheimer’s disease

在详细解读这篇文章之前,我们首先来认识一下大脑中一个与记忆和神经元新生有关的脑区,即海马。该脑区因形似海马,故得名。海马包含有四个亚区,即CA1、CA2、CA3和齿状回(dentate,DG)。

2)Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to
undetectable levels in adults

海马主要负责学习和记忆。除此之外,在成年哺乳动物的大脑中,海马还具有另一个与众不同又很重要的特征,它可以为大脑提供新的神经元,这个过程也被称为“成年海马神经形成(adult
hippocampal
neurogenesis,AHN)”。目前发现的新生神经元主要来自于DG区。对大量的AD患者大脑的研究表明,海马DG区的神经形成显着改变。

3)颠覆认知!Nature:成年后,大脑海马体新神经元就“停产了”!

图4 大鼠脑中海马的主要结构。左边为冠状面,右边为矢状面。图片来源:George
Paxinos & Charles Watson,《The Rat
Brain》(《大鼠脑立体定位图谱》第六版)

4)Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy
subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease

由于前人的研究报道很不一致,而且人的大脑标本十分难得,研究人员在标本预处理时慎之又慎。

5)More Evidence that Humans Do Appear to Create New Neurons in Old Age

首先,他们排除了医疗记录中显示有过神经系统疾病或者认知障碍的个体的大脑,并且确认了这些个体的大脑处于布拉克分期的0阶段,即大脑没有病理改变。Braak分期来源于德国的神经病理学家Heiko
Braak,Braak主要研究帕金森病(Parkinson’s
disease,PD)的发病机理,经过大量的标本研究,发现在PD患者的大脑损伤主要可以分为6期,从1期到6期,大脑的病理损伤越来越严重,患者的症状也越来越严重。后来Braak分期也被用来评估AD患者的病程发展。

6)New neurons for life? Old people can still make fresh brain cells,
study finds

此外,研究人员严格监测了大脑从死亡到组织固定的时间间隔,确保最优化的固定时间和条件。同时避免冷冻、石蜡包埋以及其他可能对大脑组织产生损伤的机械操作,最终获得了13个年龄从43岁到87岁的个体的大脑。通过DCX染色,研究人员欣喜地在DG鉴定出了数以千计的表达DCX蛋白的神经元,而在非神经源性的脑区则没有检测到DCX的信号。

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形势似乎一片大好,但是研究人员还要找到更加可靠的证据。思路其实很简单,如果成年人的大脑中存在新生神经元,由于不同细胞分裂的时间点不一样,在固定标本时,分裂后的神经元应该处于不同的成熟阶段。所以如果可以在表达DCX蛋白的神经元中再鉴定出处于不同成熟阶段的细胞亚群,就能证明成人大脑中确实有新生神经元的产生。那么如何鉴定呢?

实际上,细胞分裂之后,在AHN的不同成熟阶段,会表达不同的细胞标记物,比如未成熟的神经元中会表达神经细胞粘附分子和钙网膜蛋白,而在分化程度更高的神经元中,则会表达钙结合蛋白。除此之外,还有一些其他标记物,通过检测这些标记物的表达,就可以判断神经元位于哪个成熟阶段。

不出所料,研究人员成功地在表达DCX蛋白的神经元中检测到了各种标记物。大量的神经元表达DCX蛋白,同时他们还表达代表不同成熟阶段的标记物,表明在成人大脑中,确实存在大量的新生神经元。

图5
成年海马神经形成过程中,细胞成熟时不同标记物的表达阶段模型。(图片来源:翻译自参考文献3)

AD患者大脑的新生神经元数量显着降低

为了进一步探究在AD患者大脑中是否也存在新生神经元。伦斯马丁团队检测了45个年龄位于52岁到97岁的AD患者的大脑,这些患者的病程不同,涵盖了6个Braak分期。

结果发现随着年龄的增长,表达DCX蛋白的神经元的数量越来越少。而且与同龄的健康人相比,AD患者大脑中表达DCX蛋白的神经元的数量显着降低。这表明,除了年龄引起的新生神经元的数量降低,还有其他因素导致AD患者大脑中的新生神经元减少。通过检测处于不同Braak分期的大脑中表达DCX蛋白的神经元中各种细胞标记物的表达水平,发现首先在Braak三期的患者中存在神经细胞粘附分子表达的降低。随着病程发展,其他标记物的表达也逐渐降低。

图6
双皮质素阳性细胞数量和年龄的关系。图中白色圆圈和红色圆圈分别代表健康个体和处于不同病程阶段的AD患者的大脑中表达双皮质素的细胞的数量。可以看到,随着年龄增加,表达双皮质素的细胞的数量慢慢减少,并且AD患者中表达双皮质素的细胞的数量明显低于相近年龄的健康个体中表达双皮质素的细胞数量。(图片来源:翻译自参考文献3)

预防和治疗AD的新希望

伦斯马丁团队的研究强有力地证明了不管是在健康成年人的大脑中还是AD患者的大脑中,均存在新生神经元,但是AD患者的新生神经元显着减少。如果能够通过一些非侵入性的手段检测AHN的受损程度,也许可以作为检测AD病情发展的重要方法。

该研究也为那些致力于通过促进神经元新生来治疗包括AD在内的脑部疾病的探索带来了一丝曙光。希望在不久的将来,可以听到治疗AD新药的好消息。

参考文献:

  1. S. F. Sorrells, M. F. Paredes, A. Cebrian-Silla, K. Sandoval, D. Qi,
    K. W. Kelley, D. James, S. Mayer, J. Chang, K. I. Auguste, E. F. Chang,
    A. J. Gutierrez, A. R. Kriegstein, G. W. Mathern, M. C. Oldham, E. J.
    Huang, J. M. Garcia-Verdugo, Z. Yang, A. Alvarez-Buylla, Human
    hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable
    levels in adults. Nature 555, 377–381 .

  2. M. Boldrini, C. A. Fulmore, A. N. Tartt, L. R. Simeon, I. Pavlova, V.
    Poposka, G. B. Rosoklija, A. Stankov, V. Arango, A. J. Dwork, R. Hen, J.
    J. Mann, Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell
    Stem Cell 22, 589–599.e5 .

  3. E.P.M. Jimenez, M.F. Garcia, J.T. Roncal, A. Rabano, F. Cafini, N.P.
    Bazarra, J.Avila, M.L. Martin, Adult hippocampal neurogenesis is
    abundant inneurologically healthy subjects and drops sharplyin patients
    with Alzheimer’s disease. Nature Medicine, .

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