赌博最正规网站平台癌症免疫疗法抗性可分为原发抗性、继发抗性和获得抗性,曲妥珠单抗应用于胃癌的临床试验证明

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤。在人结直肠癌中,35%-50%的患者会出现癌基因Kras突变现象,这与恶性肿瘤的入侵性和可转移性息息相关。Kras可抑制癌症的发生,但是在突变后会处于持续活化的状态,进而引发恶性肿瘤。2017年,德克萨斯大学安德森癌症中心Ronald
A.
DePinho团队建立了一个小鼠的结直肠癌模型,来观察肉眼可见肿瘤以及肿瘤转移后引发的病灶。

癌症免疫疗法可在不同类型已扩散癌症的患者体内激发持久的抗肿瘤免疫应答。但它在取得突破性的治疗进展的同时,也遇到了普遍存在的治疗无效案例。要想进一步扩大癌症免疫疗法的应用范围,我们应了解限制该疗法发挥疗效的机制,包括癌细胞和免疫系统间持续演变和动态的相互作用,以设计出有效的应对方案,克服癌症免疫疗法抗性。最近,《细胞》出版了癌症特刊,特刊上的一篇文章对这一问题进行了总结性论述,我们对此进行了简要概括,让大家一睹为快。

癌基因是指参与癌症发病的突变基因。癌变是一个多步骤的过程,几乎同时伴随着原癌基因和抑癌基因的变化。经过过去20年来大量的研究,针对癌基因的靶向药物的研发取得了重要突破,但也面临诸多困难,这场大战已经打响,你是否准备好了?

澳门大赌场app ,2019年3月21日,科学家Ronald A. DePinho与Y. Alan Wang再一次在Cancer
Cell刊发文章,揭示了癌基因Kras突变后可通过IRF2-CXCL3-CXCR2通路能够促进免疫抑制。即Kras突变基因表达量与髓源抑制细胞(myeloid-derived
suppressor cells,
MDSCs)的数量成正相关,并且会降低T-cell的细胞浸润性。通过RNA-seq实验发现,Kras突变抑制了结直肠癌细胞对于干扰素的响应,对IFN-γ和IFN-α的响应是Kras突变基因表达影响最为明显的特征。为了找出Kras突变与IFN之间的调节机制,作者找到的唯一的因子即是IRF2(Interferon
regulatory factor 2),
并发现IRF2缺失与Kras突变相互排斥,对Kras突变引起的免疫抑制具有调节作用。IRF2是一种转录因子,与IFN刺激的响应元件、IFN共识序列和IRF元件结合。

十大正规网赌信誉的平台赌博最正规网站平台 ,目前,已有的癌症免疫疗法思路主要包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等疗法,通过增强机体内固有的T细胞抗肿瘤反应,以杀伤癌细胞。然而,临床实践表明,上述疗法往往对于大多数的患者并无显著效果,尽管有在一部分患者身上取得了持久的疗效。这昭示着我们进一步了解造成癌症免疫疗法抗性产生机制的重要性。

1.表皮生长因子受体超家族相关的癌基因

十大老品牌网赌网站 ,过表达IRF2或者是加入CXCR2的抑制剂SX-682可显著降低髓源抑制细胞以及增加T细胞的浸润性。因此,抑制CXCL3-CXCR2会抑制影响肿瘤的生长,也为对于肿瘤治疗的方案提供了一个可能的良好思路。

从发生上来看,癌症免疫疗法抗性可分为原发抗性、继发抗性和获得抗性。原发抗性是指,患者对于初次接受的癌症免疫疗法治疗便无反应;继发抗性则是,肿瘤虽然可被免疫系统识别,但对免疫攻击产生了适应,形成保护性的机制;获得抗性是指,癌症免疫疗法起初对肿瘤有效,但过了一定时期后,肿瘤演化出抗性或者初始时便有的抗性癌细胞被疗法所选择,最终导致肿瘤复发。这些抗性机制会抑制T细胞对癌细胞的识别和攻击,其产生的因素可源于癌细胞之内,也可以源自癌细胞之外。

1.1HER2

癌细胞内源性因素

HER2蛋白的高表达和基因扩增与肿瘤侵袭性和不良预后相关联。HER2蛋白在25%-30%的乳腺癌中表达,其高表达会导致细胞增殖、代谢和血管生成的增强,以及细胞凋亡的减弱。HER2蛋白的表达和扩增是肿瘤组织的特性,因此为临床提供了一个引人注目的治疗靶点。目前FDA批准用于临床抗HER2的治疗手段包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。

源于癌细胞之内的抗性产生因素主要包括以下六种:

澳门十大赌场娱乐 ,曲妥珠单抗是一个重组人源化IgG1单克隆抗体们可以与跨膜的HER2受体的细胞外近膜结构域相结合,受体结合这个抗体后将导致下游信号通路抑制、细胞周期阻滞和血管生成减少。因此,在HER2扩增的乳腺癌患者中,曲妥珠单抗与化疗药物联合使用可以提高患者的生存率。小分子TKIs抑制HER2受体激酶活性是,将引起ras/raf1/MAPK和P13K/Akt信号通路抑制,随后下调细胞增殖,促进凋亡。拉帕替尼是高效的ATP竞争性抑制剂,作用于HER2和EGFR酪氨酸激酶结构域,当与化疗联合使用时能提高HER2扩增乳腺癌患者的预后。该药物同时也被报道在脑转移治疗中有一定的疗效。帕妥珠单抗是另一种有前景的人源化单抗,它能与HER2蛋白的结构域II结合,从而阻断受体发生二聚化,目前也正在应用于临床试验,该药物可以与曲妥珠单抗和(或)化疗联合使用,临床试验证明,该方案对于接受曲妥珠单抗治疗进展的患者是有效的。

正规线上手机赌钱平台 ,1.MAPK信号通路变异和/或PTEN基因缺失

此外,曲妥珠单抗应用于胃癌的临床试验证明,HER2阳性的胃食管交界癌或全胃癌患者已经显示出总体生存受益,这就要求胃癌和胃食管癌患者要常规检测HER2,以区分曲妥珠单抗和化疗联合治疗有效的部分患者。拉帕替尼对于HER2高表达的食管癌和胃癌的有效性临床试验也正在进行中。但是其他有前景的HER2靶向药物仍处於研发阶段。

十大网络赌博赚钱平台 ,致癌性的MAPK信号通路变异可激发VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌,具有抑制T细胞招募和活性的效果。能够调控PI3K信号活性的PTEN基因缺失可起到类似的效果。PTEN基因缺失普遍存在于多种肿瘤中,包括30%的黑色素瘤。

1.2EGER

2.WNT/-catenin信号通路变异

EGFR信号通路的失调参与癌变已被公认,并与肿瘤恶性程度及不良预后相关联。EGFR的异常激活可以是配体依赖的或非依赖的。配体依赖的多见于卵巢上皮癌,配体非依赖的信号通路激活是EGFR基因突变或扩增的结果,EGFR基因的扩增和重排在神经胶质瘤中已被报道。近来,肿瘤靶向治疗的大量研究聚焦于EGFR信号通路,包括HER2拮抗剂、EGFR拮抗剂,这些已经被FDA获批用于治疗晚期和转移性肺癌(非小细胞肺癌)、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。

如果由于-catenin降解机制异常等原因导致癌细胞内-catenin水平偏高,WNT/-catenin信号通路就可能会处于持续性的活化状态,同样可阻止T细胞接近癌细胞。

吉非替尼和厄洛替尼是两个可逆的TKIs,可以与位于胞内受体结构域的ATP口袋竞争性结合,从而阻断受体酪氨酸激酶的磷酸化作用。患者对其通常具有良好的耐受性,只有轻微和可逆的皮肤和胃肠道副作用。西妥昔单抗和帕尼单抗通过结合并阻断胞外EGFR配体的结合或导致EGFR内吞崩解来降低EGFR的活性,这导致细胞表面有效受体数量的见啥,进一步降低或抑制受体的二聚化和酪氨酸的磷酸化,从而防止下游通路传导和生长的刺激。西妥昔单抗已经被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌。

3.IFN信号通路失活

但是,除了携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌外,目前EGFR的靶向治疗对于大多数肿瘤的临床效果并不理想。多数患者在早期对EGFR-TKIs有效,但最终都获得耐药,能够克服EGFR拮抗剂耐药性的新型药物仍处于研发中。

T细胞本可以通过分泌IFN作用于癌细胞,以增强其肿瘤抗原的呈递,招募其他免疫细胞,并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不过,一旦癌细胞内自其表面的IFN受体下游的IFN信号通路组分发生变异,如JAK1激酶和STAT转录因子的失活性突变,便可使癌细胞得以逃避T细胞的影响。

2.信号通路中的癌基因

4.肿瘤抗原缺乏

2.1RAS基因

部分癌细胞可能缺乏产生肿瘤抗原的突变,不会表达肿瘤抗原,使得T细胞无从识别。在肿瘤进展中,部分癌细胞可能发生一定的去分化,呈现出类似干细胞的特点,使得肿瘤抗原的表达减弱,甚至可能失去合成其所需的基因突变。

近年来,由于FDA建议对转移性结直肠癌患者进行EGFR靶向治疗前需先检测KRAS的突变,RAS基因的临床意义已经的到重视。在许多癌症中,EGFR的过表达经常伴随着RAS及其介导的通路的激活。RAS基因突变的发生率在不同的癌症中有所不同,特定的癌症如结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌中均包含高频率的RAS基因突变。突变的RAS基因通过增强细胞增殖,抑制凋亡,重构细胞微环境和促进免疫逃逸和代谢来推动癌变。这些多重的功能使得RAS成为一个可行的治疗靶点。潜在的抗RAS治疗策略靶向这条通路的多个方面。这些抑制剂目前正在临床试验评估。

5.抗原呈递机制缺陷

2.2BRAF癌基因

即便有肿瘤抗原,如果抗原呈递机制存在缺陷,肿瘤抗原将无法被呈递至癌细胞表面,同样无法引起T细胞的反应。在一些病例中,患者T细胞的B2M蛋白表达会出现减弱乃至缺失,或者发生失能性突变。B2M是进行抗原呈递的MHC复合体的组分之一,为后者的正确折叠及细胞膜定位所必需。

BRAF癌基因的额突变在黑色素瘤中最常见。BRAF癌基因在结直肠癌病例及诊断中的价值以及能够预测转移性结直肠癌使用EGFR靶向治疗耐药的潜能,奠定了其在临床实践中的重要地位。检测这种突变有利于区分结直肠癌类型。患者如果存在BRAF突变,就提示患者对单克隆抗体(如西妥昔单抗)靶向EGFR的治疗具有耐药性或低效率。了解BRAF基因的突变也提供一些预后信息,其突变与微卫星稳定性结直肠癌的不良预后有关。目前相关靶向药仍在研究中。

6.持续性的PD-L1表达

我们对于癌基因与癌变的理解和针对癌基因相关的靶向抗癌药物已经取得了重大突破,但是,当这些靶向药物已经显示出易变的临床反应是,我们的理解却是不完整的。这或许是由于每种癌症都是被多个癌基因引起的多重信号路激活所驱动,这些信号通路通过交叉反应形成了一个复杂的网络,为今后研发治疗策略提出了一个主要挑战。

一些癌细胞可持续性地表达免疫抑制性的PD-L1配体,从而阻断T细胞的抗肿瘤反应。尽管对抗PD-1/PD-L1疗法敏感性的影响尚有争议,持续性的PD-L1表达已被发现会对其他癌症免疫疗法的产生抑制效果。

癌细胞外源性因素

癌细胞之外的抗性产生因素源自肿瘤微环境,主要包括以下六种:

1.调节性T细胞(Treg)

Treg细胞本是在机体正常的免疫忍耐机制中发挥着中心作用,防止免疫系统攻击正常组织。然而,Treg也会通过分泌IL-10、IL-35和TGF-等细胞因子,抑制效应T细胞的抗肿瘤反应。在肿瘤微环境中就往往存在着Treg,可降低癌症免疫疗法的效果。

2.髓源抑制细胞(MDSC)

研究显示,肿瘤微环境中的MDSC会降低癌症免疫疗法的疗效,而将PI3K激酶抑制或敲除则会逆转MDSC的免疫抑制性作用。

3.肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

临床研究显示,肿瘤微环境中的TAM往往与患者较差的预后相关。TAM可直接以其表面的PD-L1等机制抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答。不过,人们可通过阻断TAM表面的巨噬细胞集落刺激生长因子受体CSF-1R,以增强癌症免疫疗法的疗效。

4.抗肿瘤免疫信号引起的免疫抑制机制

免疫应答是一个动态的过程。有时候,一些激发抗肿瘤免疫应答的信号也会引起免疫抑制机制。比如,T细胞的活化会上调免疫检验点CTLA-4的表达;效应T细胞分泌的抗肿瘤因子IFN会促进T细胞、巨噬细胞和癌细胞表达PD-L1,以及T细胞表达吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)、细胞粘附因子CEACAM1等免疫抑制性蛋白。

5.免疫抑制性细胞因子

在肿瘤微环境中,癌细胞和巨噬细胞等可表达或分泌一些免疫抑制性细胞因子,如可加强Treg活性的TGF-、抑制T细胞增殖和细胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。

6.趋化因子及其受体

癌细胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趋化因子,结合于MDSC表面的趋化因子受体CCR1或CXCR2等;也可分泌CXCL12,结合于Treg表面的CXCR4,从而招募上述两种免疫抑制性细胞来到肿瘤微环境中,降低癌症免疫疗法的效果。

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